Question évaluée :

Le développement d’une insuffisance rénale aigue (IRA), notamment dans le contexte de la réanimation, est associé à une mortalité élevée (1). Celle-ci augmente parallèlement à la sévérité de l’IRA (2), à fortiori en cas de recours à l’épuration extra rénale qui est associée avec le décès de la moitié des patients (3).

Par ailleurs, la survenue d’une insuffisance rénale aigue est responsable également d’une morbidité à long terme, entre autres sous la forme d’une insuffisance rénale chronique persistante (4).

Déterminer quelles insuffisances rénales évolueront vers des formes plus sévères apparait donc un enjeu majeur. Ces dernières années ont été marquées par la recherche d’un biomarqueur permettant de les identifier précocement, avec des résultats décevants (5).

Les auteurs de cette étude ont antérieurement développé et standardisé un test basé sur la réponse en terme de diurèse dans les deux heures suivant une administration unique de furosémide (furosemide stress test, FST)(6). Ce test a montré des performances intéressantes concernant la prédiction de l’évolution vers une IRA de stade III selon la classification AKIN (7), avec un cut-off idéal représenté par une diurèse inférieure à 200 ml.

L’objectif de cette nouvelle étude (8) était de comparer les performances du FST à celles des autres biomarqueurs dans la prédiction de la survenue d’une insuffisance rénale sévère ou d’un décès.

 

Méthodes :

Population et définitions :

Les patients étaient issus de la combinaison de la cohorte SAKInet (Université Georges Washington) où les patients étaient rétrospectivement identifiés comme ayant bénéficié du FST et d’une cohorte prospective où les patients ont bénéficié du même test entre juin 2009 et décembre 2012 (Université Georges Washington et Chicago).

Pour être inclus, les patients devaient être majeurs, admis en réanimation, présenter une IRA de stade I ou II selon la classification AKIN avec une fraction excrétée du sodium supérieure à 1 % ou un George Washington-Urine Sediment score supérieur à 2 (9) et être sondés. Etaient exclus les patients insuffisants rénaux chroniques avec un débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1.73 m² ou porteurs d’une greffe rénale, les uropathies obstructives, les IRA de stade III, les patients ayant déjà présenté au cours de leur hospitalisation un épisode d’IRA, les hémorragies actives, les allergies ou hypersensibilités aux diurétiques de l’anse.

Les médecins en charge du patient étaient consultés afin de n’administrer ce test qu’à des patients suffisamment stables et en l’absence de toute hypovolémie.

La créatinine de base était définie comme le nadir dans les 6 mois précédents l’hospitalisation ou, si aucune valeur n’était disponible antérieurement, au cours de l’hospitalisation.

Intervention :

Administration d’une dose de furosémide de 1 à 1,5 mg/kg selon l’exposition antérieure à des diurétiques. Dans ce dernier cas, le test devait être administré au moins 6 heures après la dernière dose de diurétiques. La déplétion volémique engendrée par l’administration de furosémide pouvait être compensée à la discrétion des médecins en charge du patient. La diurèse était ensuite recueillie sur les deux heures suivantes.

Les biomarqueurs (TIMP-2, IGFBP-7, NGAL, KIM1, uromoduline, albumine, sodium) étaient recueillis juste avant l’administration de furosémide.

Critères de jugement :

Principal : progression vers le stade III-AKIN dans les 14 jours qui suivent le FST ;

Secondaires : mortalité et recours à l’épuration extra rénale (EER) dans le même délai.

 

Résultats essentiels :

72 patients inclus, dont 25 (32,5 %) ont progressé vers un stade III-AKIN.

Concernant le critère de jugement principal, l’AUC du FST était de 0,87 ± 0,05 (P < 0,001). Le FST était supérieur à tous les autres marqueurs hormis le NGAL sérique (AUC 0,75 ± 0,08 (P = 0,007). Aucun biomarqueur combiné au FST n’améliorait les performances prédictives du FST seul.

Onze (14,2 %) patients ont nécessité une épuration extra rénale durant le séjour. Le FST présentait une AUC de 0,86 ± 0,08 (P < 0,001), supérieure à tous les autres biomarqueurs.

Seize (20,7 %) patients sont décédés, l’AUC de la FST était de 0,70 ± 0,09 (P = 0,02), significative mais non supérieure à celle des autres biomarqueurs, même si certains d’entre eux ne présentaient pas des AUC significativement différentes de 0,5.

Finalement, 32 (41,5 %) patients ont progressé vers le stade III-AKIN ou sont décédés : l’AUC du FST était de 0,81 ± 0,06 (P < 0,001) et ses performances étaient supérieures ou comparables (NGAL plasmatique et urinaire, TIMP-2, IGFBP-7) à celles des autres biomarqueurs.

Dans les sous-groupes de patients avec valeur élevée de NGAL urinaire (> 150 ng/ml, 44 patients), le FST était significativement associée avec les quatre critères de jugement, dont une AUC de 0,91 ± 0,06 (P < 0,001) pour le recours à l’EER et de 0,89 ± 0,06 (P < 0,001) pour le critère composite. Similairement, en cas de TIMP-2×IGFBP-7 > 0,3 (33 patients), les AUC du FST étaient améliorées concernant la progression vers un stade III-AKIN ou le recours à l’EER.

 

Commentaires :

Plus que tous les nouveaux biomarqueurs étudiés de manière extensive ces dernières années, une administration unique de furosémide et le recueil d’un paramètre simple, la diurèse dans les deux heures qui suivent apparaissaient dans cette étude plus performante pour l’identification des IRA de mauvais pronostic.

Un point important à souligner est que ce test ne doit se concevoir que chez des patients stables cliniquement et en l’absence de toute hypovolémie et ne peut donc pas être administré chez tous les patients se présentant avec une IRA.

Ses performances semblent pouvoir être améliorées par la sélection de sous-groupes de patients à plus haut risque via l’utilisation de biomarqueurs tels que le NGAL ou TIMP-2×IGFBP-7. Cependant, ces données doivent être tempérées par l’absence d’amélioration des performances pronostiques du FST en association avec chacun de ces marqueurs dans la population globale et nécessite donc d’être répétées.

Plusieurs remarques peuvent être faites concernant cet article. La description de la population dans laquelle l’analyse a été menée est insuffisante, notamment concernant les causes d’admission, facteurs qui peuvent avoir influencé les performances des biomarqueurs. De plus, il faut noter que l’hétérogénéité du temps auquel les biomarqueurs ont été mesurés, et ce de manière la plupart du temps tardive par rapport à l’agression, a pu diminuer leurs performances (10).

Enfin, une analyse de l’efficacité de ce test chez les patients ayant été antérieurement exposés au furosémide en comparaison aux patients naïfs aurait été intéressante.

 

Points forts :

Standardisation du FST et première comparaison à un large panel de biomarqueurs.

Biologistes en aveugle.

Plusieurs critères de jugements cliniquement pertinents étudiés.

 

Points faibles :

Manque de puissance et impossibilité de réaliser des analyses multivariées.

Absence de standardisation du délai entre début de l’IRA et le FST.

Biomarqueurs mesurés tardivement par rapport à l’agression initiale, diminuant leurs performances.

 

Implications et conclusions :

Le FST apparait être un marqueur pronostique prometteur avec des performances qui pourraient être supérieures à celles des biomarqueurs d’atteinte tubulaire couramment étudiés. Facilement utilisable en routine clinique, il pourrait être étendu en dehors du contexte de la réanimation puisque ne nécessitant pas un recueil fastidieux des urines sur 24 heures. Il pourrait également être utilisable dans les essais thérapeutiques menés sur l’IRA pour cibler les patients à plus fort risque. Ces résultats nécessitent cependant d’être renouvelés dans des cohortes plus larges, en dehors des services de réanimation et en standardisant et optimisant le délai de réalisation du FST et de mesure des biomarqueurs par rapport à l’agression rénale.

 

Références :

1.Vaara ST, Pettila V, Kaukonen KM, Bendel S, Korhonen AM, Bellomo R, et al. The attributable mortality of acute kidney injury: a sequentially matched analysis*. Crit Care Med. 2014 Apr;42(4):878-85.

2.Clec'h C, Gonzalez F, Lautrette A, Nguile-Makao M, Garrouste-Orgeas M, Jamali S, et al. Multiple-center evaluation of mortality associated with acute kidney injury in critically ill patients: a competing risks analysis. Crit Care. 2011;15(3):R128.

3.Sakhuja A, Kumar G, Gupta S, Mittal T, Taneja A, Nanchal RS. Acute Kidney Injury Requiring Dialysis in Severe Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Oct 15;192(8):951-7.

4.Gammelager H, Christiansen CF, Johansen MB, Tonnesen E, Jespersen B, Sorensen HT. Five-year risk of end-stage renal disease among intensive care patients surviving dialysis-requiring acute kidney injury: a nationwide cohort study. Crit Care. 2013;17(4):R145.

5.Kestenbaum B, Seliger SL. Commentary on Biomarkers for Early Detection and Prognosis of AKI. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Jan 06;12(1):174-5.

6.Chawla LS, Davison DL, Brasha-Mitchell E, Koyner JL, Arthur JM, Shaw AD, et al. Development and standardization of a furosemide stress test to predict the severity of acute kidney injury. Crit Care. 2013 Sep 20;17(5):R207.

7.Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11(2):R31.

8.Koyner JL, Davison DL, Brasha-Mitchell E, Chalikonda DM, Arthur JM, Shaw AD, et al. Furosemide Stress Test and Biomarkers for the Prediction of AKI Severity. J Am Soc Nephrol. 2015 Aug;26(8):2023-31.

9.Chawla LS, Dommu A, Berger A, Shih S, Patel SS. Urinary sediment cast scoring index for acute kidney injury: a pilot study. Nephron Clin Pract. 2008;110(3):c145-50.

10.de Geus HR, Fortrie G, Betjes MG, van Schaik RH, Groeneveld AB. Time of injury affects urinary biomarker predictive   values for acute kidney injury in critically ill, non-septic patients. BMC Nephrol. 2013 Dec 09;14:273.

Jay L. Koyner, Danielle L. Davison, Ermira Brasha-Mitchell, Divya M. Chalikonda, John M. Arthur, Andrew D. Shaw, James A. Tumlin, Sharon A. Trevino, Michael R. Bennett, Paul L. Kimmel, Michael G. Seneff, and Lakhmir S. Chawla

J Am Soc Nephrol. 2015 Aug; 26 (8): 2023-31

Anne-Sophie Truche